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| 對照品含量/對照品用途純度與含量要求 | ||||||||||||
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天然產物中成分復雜，常有同系物或異構體存在，因之要對其化學結構加以確證，如測定熔點、紅外、紫外、核磁、質譜……等至少三個數據，并與已知文獻核對，如無文獻依據，則可按未知物對待，分析各種光譜圖及有關參數，應與所需求的化學物質吻合。
純度與含量：純度檢查指對照品以外的雜質多少，而含量指對照品本身的含有數量，雜質高，純度低，而含量相應也低，二者有相關性，但含意不同。作為對照品的純度與含量要求均比較嚴格，但由于個別品種在天然藥物中含量低，提取分離特別是精制難度大，影響提供數量或成本高、根據不同的用途，如鑒別用、雜質檢查用、含量測定用，其純度與含量要求可暫允許以適應于既定的目的為原則。
一、鑒別用：首先根據所制定的質量標準中使用的鑒別方法檢查其純度，如用為薄層鑒別，相應的對照品也選用薄層色譜法來考察純度，90版藥典收載的水楊酸甲酯、冰片、樟腦等為傷濕止痛膏氣相色譜鑒別用，則用氣相方法考察。雜質的出現與樣品量密切相關，有些文獻記述所用對照品系色譜純或呈一斑點，并未提及樣品量，可信性差，薄層鑒別用對照品至少應按標準中采用方法數倍量點樣，要求檢不出雜質點，并按20－100μg梯度點樣得出色譜，便于了解純度情況并存檔備查。m.orderselftour.com除上述外要求用二個以上組分（含二個）差異較大的溶劑系統或不同層析條件，對檢樣進行分析，以監測雜質情況。同時盡可能用色譜法做歸一化法測定，采用薄層掃描法時點樣100μg，高效液相或氣相色譜法進樣10－20μg，視與雜質分離度而定，后二者從對照品出峰時間計，觀察時間再延長1－2倍量計。應附相應圖譜。
二、雜質檢查用：中國藥典1990版一部收載制川烏需檢酯型生物堿，以烏頭堿汁；同版二部收載鹽酸小檗堿中檢巴馬汀及藥根堿等，雜質檢查用對照品純度要求除做薄層檢查外還必須做色譜歸一化法測定，并盡可能做含量測定。雜質檢查用對照品的純度越低，測得結果偏高。如藥典規定鹽酸小檗堿點6μg如出現藥根堿不得比0.3μg斑點深。即不得超過5％，點30μg鹽酸小檗堿中出現巴馬汀斑點不得比0.6μg深，即不超過2％。（如上例，藥根堿純度如為80％，鹽酸小檗堿點樣6μg，實則出現藥根堿不得比0.24μg（0.3μg×80%）班點深，即不得過4%），含量限度參見含量測定用對照品項下，要求基本相同。
三、含量測定用：A、由于中藥化學對照品多由有機溶劑中提取或精制，故一般水分很低，而按常規水分測定法需樣量較大，因此目前沒有規定水分含量，只是在標定時對熔點較高性較穩定者可置105℃干燥；對不穩定品則可置硅膠或五氧化二磷真空干燥器中干燥后應用。嚴格說對照品應規定干燥失重限度，對殘留有機溶劑也應有所規定。
B、對照品的含量及雜質量的測定方法，過去標化對照品時要求采用不需要對照品的經典方法如容量法、重量法等，也有用紫外E值測定的，由于近代科學發展，尤其是光譜色譜技術的廣泛應用，而上述容量、重量法只能得到如總生物堿、總黃酮等大類總成分含量，而現在可用高效液相法、薄層掃描法等專屬靈敏的方法，一般能得到相對準確的結果，但也應該指出這只能對與對照品具相同性質即如對顯色劑或測定波長等具相應響應值的同系物雜質分離后得到的含量，如雜質為對該顯色劑不顯色或對測定波長無響應的，以及對照品中含有的水分及無機物影響等則不能檢出。
也可用相溶度分析和差示掃描熱量法等，均為根據熱力學性質而設計的方法。m.orderselftour.com相溶度分析法可檢出包括異構體的雜質量，差示掃描熱量法是測定物質熔融熱，因雜質存在可發生變化，從而測得對照品的純度，但不能用于熔融時分解的物質。其它如紫外、紅外、核磁共振、原子吸收等光譜方法、旋光法、電泳法、極譜法，也可根據試樣情況而選定，也不完全排除采用容量法或重量法等。
關于光譜或色譜法本身要求有對照標準，可采用國際化學對照品對比，如無權威性對照品則需小量精制純度較高的物質作對照品應用，稱為原始對照品。
在新藥研制中，有些含量測定方法采用了藥典收載的鑒別用對照品，應該按含量測定用對照品要求作純度與含量考察，如符合要求可以采用，如純度差應經精制后選用，如在檢驗方法研究中只要雜質峰不干擾測定可以暫用，但如制定標準限度，必須確切了解對照品的純度與含量。
C、限度要求合成品原則上要求99％以上，自天然藥物中提取的對照品含量，要求在98％以上，個別的可在97％以上。如在90～97％者可以暫時乘以因數折算使用，但在申報生產用質量標準或最遲必須在標準試行期滿前使對照品達到含量測定用要求，方可轉為部頒標準用對照品。含量低于90％者，一般不可作為定量對照品應用。雜質檢查用對照品含量限度要求基本與含量測定用對照品相同。
四、校正儀器用：如熔點對照品，即校正溫度計用。純度與含量要求與含量測定用對照品相同。
含量測定用的對照品保存和使用方面的信息， 筆者認為跟不上實踐的需要。在目前標準起草與對 照品供應相分離的情況下，對照品的保存和使用應 有更具體的指導性規定。本文分3類談談自己的思 考。
第一類，化學對照品，膠塞小瓶分裝，含量按 100％ 計，干燥失重在0．2％ 以下，用前不需干燥¨ 。 這類對照品在使用說明書上一般規定為遮光及密閉 保存?？紤]到膠塞可能會滲透水分，不同的保存條 件，很可能造成含水量不同。在高溫地區或高溫季 節，對照品通常會放入冰箱冷藏，以防變質：當x,-JN 品從冰箱取出后，由于溫度的差異，m.orderselftour.com水分可能會冷凝 在x,-JN品里。為避免這種情況的發生，筆者認為可 以在對照品取出后立即放入干燥器中，待溫度趨于 平衡后再稱定重量。
第二類，化學對照品，分裝和含量同第一類，干 燥失重比較大，用前應在適當條件下干燥 目前對 干燥條件的規定并不統一，相同對照品在不同的質量標準中，其處理條件不盡相同。如嗎啡，《中國藥 典>2000版二部收載有105 cc干燥2 h(阿片)、105 o【=干燥1 h(鹽酸嗎啡片)和80cc干燥至恒重(鹽酸 嗎啡緩釋片)3種方法。又如對乙酰氨基酚，在酚咖 麻敏膠囊 中規定的方法是105 cc至恒重，而對乙 酰氨基酚咀嚼片和對乙酰氨基酚凝膠 卻未要求 干燥。對照品用前處理方法的不同將可能影響含量 測定的結果，文獻一 指出地塞米松磷酸鈉在兩種條 件下干燥導致結果相差2％ 。這樣的狀況對標準的 正確執行是很不利的。
對于干燥的條件，目前仍以常壓105 cc居多， 《中國藥典>2000版二部共有32個對照品采用這一 條件，另外使用減壓干燥的只有16個。鑒于減壓技 術不斷成熟，其高效、節能及破壞性小的優點日益突 出 j，未來的實驗可以更大程度地探索以減壓干燥 為主的溫和條件。
第三類，中檢所編寫的《抗生素標準物質使用 手冊》所列品種。此類x,-}-N品的保存和使用方法的規定比較明確。該手冊規定：“于5 c【二以下低溫避 光保存，開啟安瓿后嚴密保持干燥以防吸水”，“用 前不需干燥”，“更換新批號時，舊批號一律停止使 用”。該手冊還規定了此類對照品儲備液的保存條 件和使用期限。近年來新增加的品種(如克拉霉 素、阿奇霉素、頭孢克洛)，以及原來的暫行對照 品現改為化學對照品的(如頭孢拉定、克拉維 酸)，其保存和使用方法是否改變，未見補充說明 的資料。
含量測定缺乏專屬性<BR>關于含量測定，并非每個藥品都需用專屬性好的方法，由于化學原料藥大多數是單一的較純物質，并在檢查項下已對其主要雜質進行控制，因此健全而精確的方法較專屬但精確性較差的方法為好，歐洲藥典也認為如果鑒別和純度實驗已能充分反映被測物質的特性和品質，那么分析方法的精確性就成為選擇含量測定方法的最主要依據，因而UV法常被國內外藥典應用。但有的藥品含量測定，卻必須注意方法的選擇性，特別是許多性質不穩定的抗生素含量測定。例如中國藥典1995年版頭孢拉定采用HPLC法，這是由于頭孢拉定的環己二烯基團在氧氣和水分的作用下易氧化為苯基而成為頭孢氨芐，微量金屬如鐵也能加速這種反應，所以頭孢拉定中不可避免地存在有頭孢氨芐，且其含量不可忽視。藥典中頭孢拉定原料中頭孢氨芐控制在5.0%以下，制劑控制在7.0%以下就是這個道理。但有文獻卻采用UV法監測頭孢拉定半成品的含量，由于UV法選擇性差，測定的只能是頭孢氨芐和頭孢拉定及其它相關物質的總和，m.orderselftour.com頭孢氨芐的最大吸收波長為262 nm，吸收系數為220～245，頭孢拉定最大吸收波長為261 nm，吸收系數為215～240，兩者基本相同，當頭孢拉定降解而含量不合格時，UV法不能反映頭孢拉定中頭孢氨芐的變化。中國藥典中對頭孢拉定及其中所含頭孢氨芐均有限度要求，而UV法既不能準確反映頭孢拉定的含量，又不能反映頭孢氨芐的含量，因此UV法監測頭孢拉定制劑含量是不可行的，可能會使不合格的產品得不到控制而造成重大損失，這也是我們在實際檢驗中遇到的問題：頭孢拉定原料中頭孢氨芐含量一般較低，約2%，但由于貯藏或生產工藝不當，其制劑中出現頭孢拉定含量低于藥典限度或頭孢氨芐含量超過藥典限度的情況。部標準中肌苷制劑的含量測定也存在同樣的問題。 |
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